กินฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนเสริมแล้วกระดูกจะแข็งขึ้น หัวใจปลอดภัยจริงไหม เมื่อการทดลองที่ใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์เรื่องนี้พบผลที่สวนทางกับที่คาดไว้

ผมเห็นคลินิกฮอร์โมนและโฆษณา "รักษาภาวะ Low T" ผุดขึ้นมาเยอะมากในช่วงหลัง ทั้งในไทยและต่างประเทศ พร้อมสรรพคุณที่ฟังดูน่าดึงดูดใจสำหรับผู้ชายวัยกลางคนขึ้นไป ตั้งแต่พลังงานที่กลับมา อารมณ์ดีขึ้น กล้ามเนื้อแข็งแรงขึ้น ไปจนถึงกระดูกที่แข็งแรงขึ้นเพราะฮอร์โมนเพศชายมีบทบาทจริงในการสร้างมวลกระดูก คำถามที่ผมอยากรู้คือ ถ้าตัดคำโฆษณาออกแล้วดูเฉพาะการทดลองแบบสุ่มขนาดใหญ่ที่สุดเท่าที่เคยมีมาในประเด็นนี้ ผลลัพธ์จะยืนยันสรรพคุณเหล่านี้ไหม

คำตอบที่ผมเจอนั้นน่าประหลาดใจกว่าที่คิด เพราะการทดลองที่ใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์เรื่องนี้กลับพบผลบางอย่างที่ "สวนทาง" กับสิ่งที่ควรจะเกิดขึ้นตามหลักชีวเคมีโดยตรง บทความนี้พาไปดูข้อมูลจากการทดลอง TRAVERSE ซึ่งเป็นการทดลองสุ่มขนาดใหญ่ที่สุดเรื่องเทสโทสเตอโรนเท่าที่เคยมีมา (ตีพิมพ์ต่อเนื่องใน *New England Journal of Medicine* ระหว่างปี 2023-2024) พร้อมงานวิเคราะห์อภิมานอิสระอีก 2 ชิ้นจาก *The Lancet Healthy Longevity* ที่ช่วยให้เห็นภาพรอบด้านมากขึ้น

TRAVERSE: การทดลองที่ใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์เรื่องนี้ ตอบคำถามเรื่องหัวใจ

ก่อนหน้านี้วงการแพทย์กังวลเรื่อง TRT กับความเสี่ยงหัวใจมานาน เพราะมีงานวิจัยเชิงสังเกตบางชิ้นชี้ว่าอาจเพิ่มความเสี่ยง จนองค์การอาหารและยาสหรัฐฯ (FDA) เคยสั่งให้ผลิตภัณฑ์เทสโทสเตอโรนทุกยี่ห้อต้องระบุคำเตือนเรื่องหัวใจบนฉลาก คำเตือนนี้เองเป็นแรงผลักดันให้เกิดการทดลองขนาดใหญ่ที่สุดเท่าที่เคยมีมาเพื่อตอบคำถามนี้ให้ชัดเจน

งานชื่อ "Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy" โดย A. Michael Lincoff, Shalender Bhasin, Panagiotis Flevaris และคณะทีมวิจัยนานาชาติ ตีพิมพ์ใน *New England Journal of Medicine* ปี 2023 (เล่ม 389 ฉบับ 2 หน้า 107-117, DOI 10.1056/NEJMoa2215025) คือการทดลอง TRAVERSE (Testosterone Replacement therapy for Assessment of long-term Vascular Events and efficacy ResponSE in hypogonadal men) สุ่มชายอายุ 45-80 ปีที่มีภาวะพร่องฮอร์โมนเพศชายและมีโรคหัวใจอยู่แล้วหรือมีความเสี่ยงสูง จำนวน 5,246 คน ให้ทาเจลเทสโทสเตอโรน 1.62% ทุกวัน เทียบกับเจลยาหลอก เป็นการทดลองแบบ noninferiority คือต้องการพิสูจน์ว่า "ไม่ด้อยกว่า" ยาหลอก ไม่ใช่พิสูจน์ว่า "ดีกว่า"

ผลลัพธ์หลักคือ เหตุการณ์หัวใจร้ายแรงครั้งแรก (เสียชีวิตจากหัวใจ, หัวใจขาดเลือดเฉียบพลันที่ไม่เสียชีวิต, หรือโรคหลอดเลือดสมองที่ไม่เสียชีวิต) เกิดขึ้น 7.0% (182 จาก 2,601 คน) ในกลุ่มเทสโทสเตอโรน เทียบกับ 7.3% (190 จาก 2,601 คน) ในกลุ่มยาหลอก คิดเป็น HR 0.96 (95% CI 0.78-1.17) ผ่านเกณฑ์ noninferiority ตามที่ตั้งไว้ (p<.001) แปลว่าเทสโทสเตอโรนไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงหัวใจแบบที่หลายคนกังวลกันมานาน แต่ทีมวิจัยก็รายงานตรงไปตรงมาว่าพบภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (atrial fibrillation) ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน และเส้นเลือดอุดตันในปอด มากกว่าในกลุ่มที่ได้เทสโทสเตอโรน ซึ่งเป็นผลข้างเคียงจริงที่ควรรู้ก่อนตัดสินใจ

ข้อที่ผมอยากให้ผู้อ่านทราบตรงๆ คือ การทดลองนี้ได้รับทุนจากกลุ่มบริษัทผลิตยาเทสโทสเตอโรนที่นำโดย AbbVie ร่วมกับ Endo Pharmaceuticals, Acerus และ Upsher-Smith ไม่ได้แปลว่าผลลัพธ์ผิดเพี้ยนไปโดยอัตโนมัติ เพราะงานนี้ตีพิมพ์ใน NEJM ซึ่งมีมาตรฐานการตรวจสอบสูงมาก แต่ก็เป็นข้อมูลที่ควรรู้ไว้ประกอบการตีความ ทีนี้คำถามที่น่าสนใจกว่าคือ ฮอร์โมนเพศชายมีบทบาทเพิ่มมวลกระดูกจริงตามหลักชีวเคมี แล้วผลลัพธ์เรื่องกระดูกหักจะเป็นไปตามที่คาดไหม

ผลที่ไม่มีใครคาดคิด: ฮอร์โมนที่ควรทำให้กระดูกแข็งขึ้น กลับสัมพันธ์กับกระดูกหักมากขึ้น

นี่คือจุดที่ผมคิดว่าน่าสนใจที่สุดในบทความทั้งหมด เพราะเทสโทสเตอโรนเพิ่มความหนาแน่นของมวลกระดูกได้จริงตามที่วัดได้ในห้องปฏิบัติการ จนทีมวิจัยตั้งสมมติฐานล่วงหน้าว่าน่าจะช่วยลดความเสี่ยงกระดูกหักได้ Peter J. Snyder, Douglas C. Bauer, Susan S. Ellenberg, Jane A. Cauley และคณะ จึงออกแบบการทดลองย่อยของ TRAVERSE โดยเฉพาะเพื่อพิสูจน์เรื่องนี้ ในงานชื่อ "Testosterone Treatment and Fractures in Men with Hypogonadism" ตีพิมพ์ใน *New England Journal of Medicine* ปี 2024 (เล่ม 390 ฉบับ 3 หน้า 203-211, DOI 10.1056/NEJMoa2308836) โดยใช้กลุ่มตัวอย่าง 5,204 คนจาก TRAVERSE (2,601 คนได้เทสโทสเตอโรน, 2,603 คนได้ยาหลอก) ติดตามผลเฉลี่ย 3.19 ปี และตั้งเป้าออกแบบให้มีกำลังทางสถิติเพียงพอจะจับ "การลดความเสี่ยงกระดูกหัก 30%" ได้ถ้ามันเกิดขึ้นจริง

ผลลัพธ์ที่ได้กลับตรงข้ามกับสมมติฐานอย่างสิ้นเชิง กระดูกหักทางคลินิกเกิดขึ้นในกลุ่มเทสโทสเตอโรน 91 คน (3.50%) เทียบกับกลุ่มยาหลอก 64 คน (2.46%) คิดเป็น HR 1.43 (95% CI 1.04-1.97) คือความเสี่ยงกระดูกหักสูงกว่า ไม่ใช่ต่ำกว่า และบทคัดย่อยังระบุด้วยว่า "อุบัติการณ์กระดูกหักดูสูงกว่าในกลุ่มเทสโทสเตอโรนในตัวชี้วัดกระดูกหักย่อยอื่นๆ ทุกตัวด้วย" แม้จะไม่ได้ให้ตัวเลขที่แน่นอนของทุกตัวชี้วัดย่อยในบทคัดย่อก็ตาม

ผมคิดว่าจุดนี้คือตัวอย่างที่ดีที่สุดของเหตุผลที่เราต้องทำการทดลองแบบสุ่มจริงจัง แทนที่จะเชื่อกลไกทางชีวเคมีเพียงอย่างเดียว เพราะแม้เทสโทสเตอโรนจะเพิ่มความหนาแน่นมวลกระดูกได้จริงในห้องแล็บ แต่ผลลัพธ์จริงในคนกลับไม่ได้เป็นไปตามที่คาด ทีมวิจัยเองก็ยังไม่สามารถอธิบายกลไกที่แน่ชัดได้ว่าทำไมถึงเกิดขึ้น อาจเป็นเพราะเทสโทสเตอโรนทำให้คนรู้สึกมีพลังมากขึ้นจนกล้าทำกิจกรรมที่มีความเสี่ยงหกล้มมากขึ้น หรืออาจมีกลไกทางชีวภาพอื่นที่ยังไม่เข้าใจ นี่คือคำเตือนสำคัญสำหรับใครที่คิดว่า TRT "ไม่มีทางเสียหาย" เพราะเป็นฮอร์โมนธรรมชาติของร่างกายเอง แล้วสรรพคุณด้านอารมณ์และพลังงานที่คนพูดถึงกันมากที่สุดล่ะ จะเป็นจริงไหม

แล้วเรื่องอารมณ์ พลังงาน เบาหวาน ล่ะ ช่วยได้จริงไหม

Shalender Bhasin, Steven Seidman, Thomas G. Travison, Karol M. Pencina และคณะ ตอบคำถามเรื่องอารมณ์ในงานชื่อ "Depressive Syndromes in Men With Hypogonadism in the TRAVERSE Trial: Response to Testosterone-Replacement Therapy" ตีพิมพ์ใน *The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism* ปี 2024 (เล่ม 109 ฉบับ 7 หน้า 1814-1826, DOI 10.1210/clinem/dgae026) วิเคราะห์กลุ่มย่อย 3 กลุ่มจาก TRAVERSE ทั้งกลุ่มที่มีอาการซึมเศร้าเรื้อรังชัดเจน (49 คน) กลุ่มที่มีอาการซึมเศร้าระดับที่มีความหมายทางคลินิก (2,643 คน) และกลุ่มทั้งหมด 5,204 คน พบว่าในกลุ่มที่มีอาการซึมเศร้าชัดเจน คะแนนอารมณ์ดีขึ้นเฉลี่ย -2.3 จุด (95% CI -3.6 ถึง -1.0, p=.008) และคะแนนพลังงานดีขึ้น -3.1 จุด (95% CI -5.0 ถึง -1.2, p=.010) ทีมวิจัยสรุปตรงไปตรงมาว่า "เทสโทสเตอโรนช่วยเรื่องอารมณ์และพลังงานได้จริงในระดับที่วัดได้ แต่ขนาดผลเล็ก" ไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงแบบพลิกหน้ามือเป็นหลังมืออย่างที่โฆษณาบางแห่งอาจสื่อ

ส่วนเรื่องเบาหวานซึ่งเป็นอีกสรรพคุณที่มักถูกพูดถึง (เพราะเทสโทสเตอโรนต่ำสัมพันธ์กับความเสี่ยงเบาหวานสูงขึ้นในงานวิจัยเชิงสังเกต) Bhasin, Lincoff, Steven E. Nissen, Kristin Wannemuehler และคณะ ตอบคำถามนี้ในงานชื่อ "Effect of Testosterone on Progression From Prediabetes to Diabetes in Men With Hypogonadism: A Substudy of the TRAVERSE Randomized Clinical Trial" ตีพิมพ์ใน *JAMA Internal Medicine* ปี 2024 (เล่ม 184 ฉบับ 4 หน้า 353-362, DOI 10.1001/jamainternmed.2023.7862) วิเคราะห์เฉพาะกลุ่มที่มีภาวะเสี่ยงก่อนเบาหวาน (prediabetes) 1,175 คน ติดตามนาน 48 เดือน พบว่าอัตราการกลายเป็นเบาหวานจริงไม่ต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่จุดเวลาไหนเลย เช่นที่ 12 เดือน 7.8% ในกลุ่มเทสโทสเตอโรน เทียบกับ 10.7% ในกลุ่มยาหลอก และที่ 24 เดือน 10.1% เทียบกับ 14.6% (p=.49 โดยรวม) ทีมวิจัยสรุปชัดเจนว่า "ไม่ควรใช้เทสโทสเตอโรนเพียงอย่างเดียวเป็นการรักษาเพื่อป้องกันหรือรักษาเบาหวานในชายที่มีภาวะพร่องฮอร์โมนเพศชาย"

พูดโดยรวมคือ สรรพคุณเรื่องอารมณ์และพลังงานมีหลักฐานสนับสนุนจริงแต่ขนาดผลเล็ก ขณะที่สรรพคุณเรื่องป้องกันเบาหวานไม่มีหลักฐานสนับสนุนเลย แล้วถ้าลองมองข้ามการทดลองที่มีทุนจากบริษัทยาไปดูงานวิจัยที่ได้ทุนอิสระ ภาพจะเปลี่ยนไปไหม

ถ้าไม่เชื่อการทดลองที่มีทุนจากบริษัทยา ลองดูงานวิเคราะห์อภิมานที่ได้ทุนอิสระ

James Hudson, Mark Cruickshank, Richard Quinton, Lorna Aucott และคณะทีมวิจัยจากมหาวิทยาลัยในสหราชอาณาจักร ทำงานวิเคราะห์อภิมานที่ได้ทุนจาก UK NIHR Health Technology Assessment Programme ซึ่งเป็นทุนอิสระไม่เกี่ยวข้องกับบริษัทยา ในงานชื่อ "Adverse cardiovascular events and mortality in men during testosterone treatment: an individual patient and aggregate data meta-analysis" ตีพิมพ์ใน *The Lancet Healthy Longevity* ปี 2022 (เล่ม 3 ฉบับ 6 หน้า e381-e393, DOI 10.1016/S2666-7568(22)00096-4) รวบรวมข้อมูลจาก 35 การทดลอง รวม 5,601 คน พบว่าอัตราการเสียชีวิตในกลุ่มเทสโทสเตอโรนอยู่ที่ 0.4% เทียบกับกลุ่มยาหลอกที่ 0.8% (คือต่ำกว่า ไม่ใช่สูงกว่า) และความเสี่ยงเหตุการณ์หัวใจ "ไม่ต่างกัน" ระหว่างสองกลุ่ม ทีมวิจัยสรุปว่า "ไม่พบหลักฐานว่าเทสโทสเตอโรนเพิ่มความเสี่ยงหัวใจในระยะสั้นถึงกลางในชายที่มีภาวะพร่องฮอร์โมนเพศชาย" แต่เตือนว่าข้อมูลความปลอดภัยระยะยาวยังมีจำกัด งานนี้ตีพิมพ์ก่อน TRAVERSE เล็กน้อยและเป็นอิสระจากกัน แต่ได้ข้อสรุปไปในทิศทางเดียวกันเรื่องความปลอดภัยของหัวใจ ซึ่งช่วยยืนยันน้ำหนักของผลลัพธ์นี้

ทีมเดียวกันยังทำงานวิเคราะห์อภิมานเรื่องประโยชน์ด้านอาการในงานชื่อ "Symptomatic benefits of testosterone treatment in patient subgroups: a systematic review, individual participant data meta-analysis, and aggregate data meta-analysis" ตีพิมพ์ใน *The Lancet Healthy Longevity* ปี 2023 (เล่ม 4 ฉบับ 10 หน้า e561-e572, DOI 10.1016/S2666-7568(23)00169-1) รวบรวมข้อมูลระดับบุคคลจาก 17 การทดลอง 3,431 คน (อายุเฉลี่ย 67 ปี 97% อายุ 40 ปีขึ้นไป) พบว่าคะแนนการแข็งตัวของอวัยวะเพศดีขึ้นเฉลี่ย 2.14 จุด (95% CI 1.40-2.89) ซึ่งถึงระดับที่มีความหมายทางคลินิกเฉพาะในกรณีภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศระดับ "เล็กน้อย" เท่านั้น แต่คะแนนซึมเศร้าตามแบบวัด Beck Inventory "ไม่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเลย" ทีมวิจัยสรุปว่าเทสโทสเตอโรนอาจช่วยเรื่องภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศระดับเล็กน้อยได้จริงในชายอายุ 40 ปีขึ้นไปที่มีระดับเทสโทสเตอโรนต่ำกว่า 12 nmol/L โดยไม่ขึ้นกับอายุ น้ำหนัก หรือระดับที่ต่ำแค่ไหน

ผมคิดว่าสิ่งที่น่าสนใจคือความสอดคล้องกันระหว่างงานวิจัยที่มีทุนต่างกัน ทั้งฝั่งที่ได้ทุนจากบริษัทยา (TRAVERSE) และฝั่งที่ได้ทุนอิสระ (Lancet Healthy Longevity ทั้งสองชิ้น) ต่างสรุปตรงกันว่าเทสโทสเตอโรนไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงหัวใจในระยะสั้นถึงกลาง ซึ่งทำให้ข้อสรุปนี้มีน้ำหนักมาก แต่ทั้งสองฝั่งก็ไม่พบหลักฐานสนับสนุนสรรพคุณกว้างๆ อย่างเรื่องกล้ามเนื้อ ซึมเศร้า หรือการป้องกันโรคเรื้อรัง ซึ่งเป็นสิ่งที่มักถูกโฆษณาเกินจริงมากกว่าสิ่งที่หลักฐานสนับสนุนจริง (สิ่งหนึ่งที่ต้องระบุตรงๆ คือ ทีมวิจัยไม่พบงานวิเคราะห์อภิมานระดับ [World-class] ที่ตรวจสอบเรื่องมวลกล้ามเนื้อ/ความแข็งแรงของกล้ามเนื้อโดยเฉพาะในช่วงปี 2020 เป็นต้นมาเลย จึงไม่สามารถฟันธงเรื่องนี้ได้ในบทความนี้)

ลองเอาไปปรับใช้ดู

1. ถ้ากำลังพิจารณา TRT เพราะหวังว่าจะช่วยให้กระดูกแข็งขึ้น ควรรู้ก่อนว่าหลักฐานที่ใหญ่ที่สุดชี้ไปทางตรงข้าม เพราะ Snyder และคณะ (2024) พบว่ากลุ่มที่ได้เทสโทสเตอโรนกระดูกหักมากกว่ากลุ่มยาหลอก แม้การทดลองจะถูกออกแบบมาเพื่อจับผลบวกโดยเฉพาะก็ตาม 2. ไม่ต้องกังวลมากเกินไปเรื่องความเสี่ยงหัวใจในระยะสั้นถึงกลาง แต่ควรรับรู้ผลข้างเคียงอื่นที่พบจริง เพราะ Lincoff และคณะ (2023) และ Hudson และคณะ (2022) ยืนยันตรงกันว่าไม่พบความเสี่ยงหัวใจที่เพิ่มขึ้น แต่ TRAVERSE ก็พบภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน และเส้นเลือดอุดตันในปอดมากกว่าจริง 3. ถ้าเป้าหมายคือป้องกันเบาหวาน TRT ไม่ใช่คำตอบ เพราะ Bhasin และคณะ (2024, JAMA Internal Medicine) พบตรงๆ ว่าไม่ช่วยชะลอการเป็นเบาหวานในคนที่มีภาวะเสี่ยงก่อนเบาหวานเลย 4. ถ้าคาดหวังว่าจะหายซึมเศร้าเพราะ TRT อาจต้องปรับความคาดหวังลง เพราะ Hudson และคณะ (2023) ไม่พบว่าคะแนนซึมเศร้าดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ แม้ Bhasin และคณะ (2024, JCEM) จะพบผลบวกเล็กน้อยต่ออารมณ์และพลังงานในกลุ่มที่มีอาการซึมเศร้าอยู่ก่อนก็ตาม 5. ถ้าตัดสินใจลอง ควรถามแพทย์เรื่องความเสี่ยงกระดูกหักและติดตามผลอย่างสม่ำเสมอ ไม่ใช่กินแล้วลืม เพราะแม้แต่ฮอร์โมนที่ควรจะช่วยเรื่องกระดูกตามหลักชีวเคมี ก็ยังพบผลที่ไม่เป็นไปตามคาดในการทดลองจริงขนาดใหญ่ที่สุด