กินวิตามินดีเสริมแล้วจะไม่ซึมเศร้า อายุยืนขึ้น กระดูกไม่หัก จริงไหม เมื่องานวิจัยขนาดใหญ่ที่สุดในรอบหลายปีตอบตรงกันหมดว่าไม่จริง

ผมเชื่อว่าหลายคนที่อ่านบทความนี้มีวิตามินดีเสริมอยู่ในตู้ยาที่บ้านแน่นอน ไม่ว่าจะซื้อเองเพราะเห็นโฆษณา หรือหมอสั่งให้กินตอนตรวจเลือดแล้วพบว่าระดับวิตามินดีต่ำ ในไทยเราแทบไม่เห็นแดดตรงๆ กันทั้งวัน (กลัวผิวคล้ำ กลัวแดดร้อน) จนวิตามินดีกลายเป็นหนึ่งในอาหารเสริมที่ขายดีที่สุดในร้านขายยาและร้านค้าออนไลน์ พร้อมสรรพคุณที่ถูกพูดถึงกว้างมาก ตั้งแต่ป้องกันซึมเศร้า เสริมภูมิคุ้มกัน ไปจนถึงทำให้กระดูกแข็งแรงและอายุยืนขึ้น

คำถามที่ผมอยากรู้จริงๆ คือ ถ้าตัดคำโฆษณาออกไปแล้วดูเฉพาะงานวิจัยที่เข้มงวดที่สุด แบบสุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ระดับหลักหมื่นคน ติดตามผลนานหลายปี ตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์ที่น่าเชื่อถือที่สุดของโลก ผลลัพธ์จะยืนยันสรรพคุณเหล่านี้จริงไหม บทความนี้พาไปดูคำตอบจากงานวิจัยขนาดใหญ่ 5 ชิ้นที่ตีพิมพ์ใน JAMA, NEJM และ The Lancet Diabetes & Endocrinology ระหว่างปี 2020-2023 ซึ่งทั้งหมดออกแบบมาเพื่อตอบคำถามนี้โดยตรง

VITAL-DEP: การทดลองใหญ่ที่สุดเรื่องวิตามินดีกับซึมเศร้า

จุดเริ่มต้นที่ผมอยากพูดถึงก่อนคือความเชื่อที่ได้ยินบ่อยที่สุด นั่นคือ "กินวิตามินดีแล้วจะไม่ซึมเศร้า" ความเชื่อนี้มีที่มาจากงานวิจัยเชิงสังเกตหลายชิ้นในอดีตที่พบว่าคนซึมเศร้ามักมีระดับวิตามินดีในเลือดต่ำกว่าคนทั่วไป แต่ความสัมพันธ์แบบนี้บอกไม่ได้ว่าอะไรเป็นเหตุอะไรเป็นผล เพราะคนที่ซึมเศร้าอาจจะออกไปเจอแดดน้อยกว่าคนทั่วไปอยู่แล้วก็ได้

คำตอบที่หนักแน่นที่สุดมาจากงานชื่อ "Effect of Long-term Vitamin D3 Supplementation vs Placebo on Risk of Depression or Clinically Relevant Depressive Symptoms and on Change in Mood Scores: A Randomized Clinical Trial" โดย Olivia I. Okereke, Charles F. Reynolds III, David Mischoulon และคณะ ตีพิมพ์ใน *JAMA* ปี 2020 (เล่ม 324 ฉบับ 5 หน้า 471-480, DOI 10.1001/jama.2020.10224) เป็นส่วนหนึ่งของการทดลอง VITAL (VITamin D and OmegA-3 TriaL) ที่สุ่มผู้ใหญ่อายุ 50 ปีขึ้นไปในสหรัฐฯ จำนวน 18,353 คน (แบ่งเป็น 16,657 คนที่ไม่มีประวัติซึมเศร้า และ 1,696 คนที่มีประวัติซึมเศร้ามาก่อน) ให้กินวิตามินดี 3 ขนาด 2,000 IU ต่อวัน เทียบกับยาหลอก ติดตามผลเฉลี่ยนานถึง 5.3 ปี ซึ่งยาวนานกว่าการทดลองส่วนใหญ่ในเรื่องนี้มาก

ผลลัพธ์คือ กลุ่มที่กินวิตามินดีเกิดอาการซึมเศร้าหรืออาการซึมเศร้าที่มีความหมายทางคลินิก 609 ครั้ง (12.9 ต่อ 1,000 คน-ปี) เทียบกับกลุ่มยาหลอก 625 ครั้ง (13.3 ต่อ 1,000 คน-ปี) คิดเป็นอัตราเสี่ยง (Hazard Ratio) 0.97 ที่ช่วงความเชื่อมั่น 95% อยู่ระหว่าง 0.87-1.09 (p=.62) พูดง่ายๆ คือ "แทบไม่ต่างกันเลย และความต่างที่มีก็ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ" แม้แต่คะแนนอารมณ์โดยเฉลี่ยที่เปลี่ยนไปก็ต่างกันเพียง 0.01 คะแนน (95% CI -0.04 ถึง 0.05) ซึ่งเล็กจนไม่มีความหมายในทางปฏิบัติเลย ทีมวิจัยเองสรุปตรงไปตรงมาว่าการเสริมวิตามินดีระยะยาวไม่ได้ป้องกันซึมเศร้าในกลุ่มผู้ใหญ่สูงอายุทั่วไป

จุดที่ผมคิดว่าสำคัญคือ นี่ไม่ใช่งานวิจัยเล็กๆ ที่อาจตรวจจับผลไม่ได้เพราะกลุ่มตัวอย่างน้อยเกินไป แต่เป็นการทดลองที่มีกลุ่มตัวอย่างใหญ่ระดับหมื่นแปดพันคนและติดตามนานกว่า 5 ปี ถ้าวิตามินดีป้องกันซึมเศร้าได้จริงในระดับที่มีความหมาย งานวิจัยขนาดนี้ควรจะจับสัญญาณนั้นได้ แต่คำถามที่ตามมาคือ วิตามินดีอาจจะไม่ได้ช่วยเรื่องซึมเศร้าโดยตรง แต่ช่วยเรื่องสุขภาพโดยรวมด้านอื่นได้ไหม

DO-HEALTH: ทดสอบสามทางเลือกสุขภาพพร้อมกัน ไม่มีตัวไหนชนะเลย

Heike A. Bischoff-Ferrari, Bruno Vellas, Rene Rizzoli และคณะทีมวิจัยนานาชาติจากหลายประเทศในยุโรป ตอบคำถามนี้ในงานชื่อ "Effect of Vitamin D Supplementation, Omega-3 Fatty Acid Supplementation, or a Strength-Training Exercise Program on Clinical Outcomes in Older Adults: The DO-HEALTH Randomized Clinical Trial" ตีพิมพ์ใน *JAMA* ปี 2020 (เล่ม 324 ฉบับ 18 หน้า 1855-1868, DOI 10.1001/jama.2020.16909) การทดลองนี้น่าสนใจเพราะออกแบบเป็นแบบ 2×2×2 factorial คือทดสอบ 3 อย่างพร้อมกันในคนกลุ่มเดียว ได้แก่วิตามินดี 3 (2,000 IU ต่อวัน) โอเมก้า-3 (1 กรัมต่อวัน) และโปรแกรมออกกำลังกายเสริมแรงที่บ้าน เพื่อดูว่าตัวไหนช่วยได้จริงหรือช่วยได้มากกว่าเมื่อรวมกัน

กลุ่มตัวอย่างคือผู้สูงอายุ 2,157 คน อายุ 70 ปีขึ้นไปจาก 5 ประเทศในยุโรป ติดตามผล 3 ปี มีอัตราการทำตามโปรแกรมจนจบสูงถึง 88% ผลลัพธ์ที่ทีมวิจัยวัดไว้ล่วงหน้า 6 ตัวชี้วัด ได้แก่ ความดันโลหิตซิสโตลิกและไดแอสโตลิก การหักกระดูกที่ไม่ใช่กระดูกสันหลัง การติดเชื้อ การเสื่อมถอยของความสามารถในการทำกิจวัตรประจำวัน และความจำ/การรู้คิด ผลคือ "ไม่มีการแทรกแซงตัวใดตัวหนึ่ง หรือแม้แต่การรวมกันของทั้งสามตัว ที่ให้ผลดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในตัวชี้วัดใดเลยแม้แต่ตัวเดียว" ตัวอย่างเช่นความดันซิสโตลิกในกลุ่มที่กินวิตามินดีลดลงเพียง 0.8 มม.ปรอท (99% CI -2.1 ถึง 0.5, p=.13) ซึ่งไม่มีนัยสำคัญและไม่มีความหมายทางคลินิก

ผมคิดว่าจุดที่ทำให้งานนี้มีน้ำหนักมากคือ มันไม่ได้ทดสอบวิตามินดีตัวเดียวโดดๆ แต่เทียบกับ "ความหวัง" อีกสองอย่างที่คนมักเชื่อว่าดีต่อสุขภาพผู้สูงอายุพร้อมกัน (โอเมก้า-3 และการออกกำลังกาย) แล้วพบว่าไม่มีตัวไหนเลยที่ให้ผลชัดเจนในคนทั่วไปที่ไม่ได้ถูกคัดเลือกว่าขาดสารอาหารเหล่านี้มาก่อน คำถามที่ตามมาคือ ถ้าวิตามินดีไม่ช่วยเรื่องความดัน การติดเชื้อ หรือความจำ แล้วมันจะช่วยเรื่องที่คนพูดถึงกันมากที่สุดอย่าง "อายุยืนขึ้น" ได้จริงไหม

D-Health: ตามคนกว่าสองหมื่นคนนาน 5 ปี วิตามินดีไม่ได้ทำให้อายุยืนขึ้น

Rachel E. Neale และทีมวิจัยจาก QIMR Berghofer Medical Research Institute ประเทศออสเตรเลีย ตอบคำถามเรื่องอายุยืนตรงๆ ในงานชื่อ "The D-Health Trial: a randomised controlled trial of the effect of vitamin D on mortality" ตีพิมพ์ใน *The Lancet Diabetes & Endocrinology* ปี 2022 (เล่ม 10 ฉบับ 2 หน้า 120-128, DOI 10.1016/S2213-8587(21)00345-4) นี่คือหนึ่งในการทดลองวิตามินดีที่ใหญ่ที่สุดเท่าที่เคยมีมา สุ่มชาวออสเตรเลียอายุ 60-84 ปี จำนวน 21,315 คน (10,662 คนในกลุ่มวิตามินดี และ 10,653 คนในกลุ่มยาหลอก) ให้กินวิตามินดี 3 แบบเม็ดรับประทานครั้งเดียวขนาด 60,000 IU ต่อเดือน (เทียบเท่าประมาณ 2,000 IU ต่อวัน) นานถึง 5 ปี

ผลลัพธ์คือ อัตราการเสียชีวิตโดยรวมของกลุ่มที่กินวิตามินดีอยู่ที่ HR 1.04 (95% CI 0.93-1.18, p=.47) เทียบกับกลุ่มยาหลอก คือไม่ต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และถ้าจะต่างก็ยังโน้มไปทาง "แย่กว่าเล็กน้อย" ไม่ใช่ "ดีกว่า" ด้วยซ้ำ (แม้ตัวเลขนี้ไม่มีนัยสำคัญก็ตาม) แยกเป็นอัตราตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือด HR 0.96 (95% CI 0.72-1.28, p=.77) และอัตราตายจากมะเร็ง HR 1.15 (95% CI 0.96-1.39, p=.13) ทั้งหมดไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ ทีมวิจัยสรุปตรงไปตรงมาว่าการเสริมวิตามินดีไม่ได้ลดอัตราการเสียชีวิตโดยรวมในกลุ่มคนที่ไม่ได้ถูกคัดเลือกมาเพราะขาดวิตามินดีตั้งแต่แรก

ข้อควรทราบที่ผมอยากแจ้งตรงๆ คือ บทความนี้มีประกาศแก้ไข (correction) ตีพิมพ์ตามมาในภายหลัง ทีมวิจัยของบทความนี้พยายามเข้าถึงเนื้อหาฉบับเต็มของประกาศแก้ไขแต่ติดปัญหาการเข้าถึงเว็บไซต์ ข้อมูลที่พบผ่านการค้นหาทางอ้อมชี้ว่าเป็นการแก้ไขตัวเลขในตารางเสริมและกล่องสรุปงานวิจัย ไม่ใช่การเปลี่ยนตัวเลขหลักในตารางผลลัพธ์ (HR 1.04 ที่อ้างถึงข้างต้น) แต่ขอระบุตรงๆ ว่าไม่ได้ตรวจสอบเนื้อหาประกาศแก้ไขจากต้นฉบับโดยตรง 100% หากผู้อ่านต้องการความแม่นยำระดับสูงสุดควรตรวจสอบประกาศแก้ไขนี้เพิ่มเติมด้วยตัวเอง

ตัวเลขนี้ตอกย้ำสิ่งที่พบใน DO-HEALTH คือวิตามินดีในกลุ่มคนทั่วไปที่ไม่ได้ขาดวิตามินดีอย่างรุนแรง ดูจะไม่ได้ให้ผลบวกต่อสุขภาพโดยรวมในระดับที่วัดได้ แล้วสรรพคุณสุดท้ายที่คนพูดถึงกันมากคือ "กระดูกแข็งแรงขึ้น ไม่หักง่าย" จะเป็นจริงไหม

สองการทดลองกระดูกที่ใหญ่ที่สุดในโลก ยืนยันตรงกัน

ความเชื่อเรื่องวิตามินดีกับกระดูกน่าจะเป็นความเชื่อที่ฝังแน่นที่สุด เพราะวิตามินดีมีบทบาทจริงในการดูดซึมแคลเซียมของร่างกาย แต่บทบาททางชีวเคมีไม่ได้แปลว่าการกินเสริมในคนที่ไม่ขาดจะช่วยลดกระดูกหักได้จริง มีการทดลองขนาดใหญ่ 2 ชิ้นที่ตอบคำถามนี้ตรงๆ

ชิ้นแรกคือ Meryl S. LeBoff, Sharon H. Chou, Kelly A. Ratliff และคณะ ในงานชื่อ "Supplemental Vitamin D and Incident Fractures in Midlife and Older Adults" ตีพิมพ์ใน *New England Journal of Medicine* ปี 2022 (เล่ม 387 ฉบับ 4 หน้า 299-309, DOI 10.1056/NEJMoa2202106) เป็นส่วนหนึ่งของการทดลอง VITAL เช่นเดียวกับงานเรื่องซึมเศร้าในหัวข้อแรก สุ่มผู้ใหญ่ 25,871 คน (ผู้หญิง 50.6%, คนผิวดำ 20.2%) กินวิตามินดี 3 ขนาด 2,000 IU ต่อวัน ติดตามผลเฉลี่ย 5.3 ปี ยืนยันการเกิดกระดูกหักจริง 1,991 ครั้ง ผลคือกลุ่มวิตามินดีเกิดกระดูกหักรวม 769 ครั้งจาก 12,927 คน เทียบกับกลุ่มยาหลอก 782 ครั้งจาก 12,944 คน คิดเป็น HR 0.98 (95% CI 0.89-1.08, p=.70) แยกเป็นกระดูกหักที่ไม่ใช่กระดูกสันหลัง HR 0.97 (95% CI 0.87-1.07) และกระดูกสะโพกหัก HR 1.01 (95% CI 0.70-1.47) ทั้งหมดไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ

ชิ้นที่สองคือทีมวิจัย D-Health กลุ่มเดิม นำโดย Mary Waterhouse และ Rachel E. Neale ตอบคำถามเดียวกันในกลุ่มตัวอย่างของตัวเองในงานชื่อ "The effect of monthly vitamin D supplementation on fractures: a tertiary outcome from the population-based, double-blind, randomised, placebo-controlled D-Health trial" ตีพิมพ์ใน *The Lancet Diabetes & Endocrinology* ปี 2023 (เล่ม 11 ฉบับ 5 หน้า 324-332, DOI 10.1016/S2213-8587(23)00063-3) วิเคราะห์ข้อมูลกระดูกหักจากคนในกลุ่ม D-Health จำนวน 20,326 คน พบว่ามีผู้เกิดกระดูกหักอย่างน้อย 1 ครั้ง 568 คนในกลุ่มวิตามินดี (5.6%) เทียบกับ 603 คนในกลุ่มยาหลอก (5.9%) คิดเป็น HR 0.94 (95% CI 0.84-1.06) ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติเช่นกัน (การทดสอบปฏิสัมพันธ์กับเวลา p=.14) ทีมวิจัยสรุปว่าผลที่พบไม่สนับสนุนว่าวิตามินดีแบบครั้งเดียวรายเดือนจะเพิ่มความเสี่ยงกระดูกหัก แต่ก็ไม่พบว่าช่วยลดความเสี่ยงได้เช่นกัน แม้จะทิ้งความเป็นไปได้ไว้ว่าการเสริมระยะยาวกว่านี้อาจยังมีผลบวกอยู่บ้าง

จุดที่ผมคิดว่าน่าสนใจมากคือ นี่คือการทดลองสุ่มขนาดใหญ่ที่สุด 2 ชิ้นเท่าที่เคยมีมาในประเด็นนี้ จากคนละทวีป คนละทีมวิจัย คนละรูปแบบการให้ยา (รายวันกับรายเดือน) แต่ได้ข้อสรุปตรงกันเป๊ะ คือวิตามินดีไม่ได้ลดความเสี่ยงกระดูกหักในคนทั่วไปที่ไม่ได้ถูกคัดเลือกว่าขาดวิตามินดีมาก่อน ความสอดคล้องกันข้ามการทดลองแบบนี้ทำให้ข้อสรุปนี้มีน้ำหนักมากกว่าการมีแค่งานวิจัยชิ้นเดียว แต่ถ้าทุกอย่างดูเหมือนจะ "ไม่ได้ผล" แล้วทำไมยังมีคนบอกว่ากินวิตามินดีแล้วรู้สึกดีขึ้นจริง หรือมีงานวิจัยบางชิ้นที่สรุปว่าได้ผล เรื่องนี้มีคำตอบที่ซับซ้อนกว่าที่คิด

แล้วทำไมบางคนบอกว่าได้ผล: ปริศนาของคนที่ "ขาดวิตามินดีจริง"

Sepehr Ghaemi, Sanaz Zeraattalab-Motlagh, Ahmad Jayedi และ Sakineh Shab-Bidar ทำงานวิเคราะห์อภิมานเรื่องซึมเศร้าอีกครั้งในงานชื่อ "The effect of vitamin D supplementation on depression: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials" ตีพิมพ์ใน *Psychological Medicine* ปี 2024 (เล่ม 54 ฉบับ 15 หน้า 3999-4008, DOI 10.1017/S0033291724001697) รวบรวมการทดลอง 31 ชิ้น กลุ่มตัวอย่างรวม 24,189 คน พบว่าในภาพรวมทุก 1,000 IU ต่อวันที่เพิ่มขึ้น สัมพันธ์กับอาการซึมเศร้าที่ลดลงเล็กน้อย (SMD -0.32, 95% CI -0.43 ถึง -0.22) แต่ตัวเลขที่น่าสนใจกว่าคือ เมื่อแยกเฉพาะกลุ่มคนที่ "มีอาการซึมเศร้าอยู่ก่อนแล้ว" (15 การทดลอง) ผลจะแรงขึ้นมากเป็น SMD -0.57 (95% CI -0.69 ถึง -0.44) ซึ่งต่างจากกลุ่มคนทั่วไปที่ไม่มีอาการซึมเศร้ามาก่อนอย่างชัดเจน ทีมวิจัยยังพบว่าการทดลองที่สั้นกว่า (ไม่เกิน 24 สัปดาห์) ให้ผลแรงกว่าการทดลองที่ยาวนานกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (p<.001)

ข้อสังเกตที่ผมต้องบอกตรงๆ คือ งานวิเคราะห์อภิมานชิ้นนี้ไม่เข้าเกณฑ์ [World-class] ของเว็บนี้ เพราะ *Psychological Medicine* เป็นวารสารคนละฉบับกับ *Psychological Science* ที่เป็นวารสารเรือธงของสมาคมจิตวิทยา แม้ชื่อจะคล้ายกันจนอาจสับสนได้ และผลลัพธ์ของงานนี้ก็ดู "ขัดแย้ง" กับ VITAL-DEP ที่เป็นการทดลองเดี่ยวขนาดใหญ่ที่สุดในหัวข้อนี้ซึ่งไม่พบผลเลย ความขัดแย้งนี้ผมมองว่าอธิบายได้บางส่วนด้วยหลักฐานจากอีกงานวิจัยหนึ่ง

Yan Ling, Fei Xu, Xin Xia และคณะ ทำงานวิเคราะห์อภิมานเรื่องการหกล้มในงานชื่อ "Vitamin D supplementation reduces the risk of fall in the vitamin D deficient elderly: An updated meta-analysis" ตีพิมพ์ใน *Clinical Nutrition* ปี 2021 (เล่ม 40 ฉบับ 11 หน้า 5531-5537, DOI 10.1016/j.clnu.2021.09.031) รวบรวม 31 การศึกษา กลุ่มตัวอย่างรวม 57,867 คน พบว่าในภาพรวมวิตามินดีตัวเดียวไม่ช่วยลดการหกล้มเลย (RR 1.00, 95% CI 0.95-1.05) แต่เมื่อแยกเฉพาะกลุ่มที่มีระดับวิตามินดีในเลือดต่ำกว่า 50 nmol/L ตั้งแต่แรก (คือขาดวิตามินดีจริงตามนิยามทางการแพทย์) พบว่าการเสริมวิตามินดีลดการหกล้มได้จริงอย่างมีนัยสำคัญ (RR 0.77, 95% CI 0.61-0.98) ทีมวิจัยสรุปว่าประโยชน์กระจุกอยู่เฉพาะในคนที่ขาดวิตามินดีจริงเท่านั้น ไม่ใช่ประชากรทั่วไป

นี่คือกุญแจสำคัญที่ผมคิดว่าอธิบายภาพทั้งหมดได้ กลุ่มตัวอย่างในการทดลองขนาดใหญ่อย่าง VITAL และ D-Health ส่วนใหญ่ไม่ได้ถูกคัดเลือกมาเพราะขาดวิตามินดีอย่างรุนแรงตั้งแต่แรก จึงไม่แปลกที่การเสริมเพิ่มจะไม่เห็นผลชัดในคนกลุ่มนี้ ขณะที่ผลบวกที่พบในงานวิเคราะห์อภิมานบางชิ้นมักกระจุกอยู่ในกลุ่มคนที่ระดับวิตามินดีต่ำจริงๆ หรือมีอาการซึมเศร้าอยู่ก่อนแล้ว พูดอีกแบบคือ "วิตามินดีช่วยแก้ปัญหาการขาดวิตามินดี" ซึ่งเป็นข้อสรุปที่ฟังดูตรงไปตรงมามาก แต่ต่างจากคำโฆษณาที่บอกว่าใครกินก็ได้ผลเหมือนกันหมด และยังมีข้อมูลอีกจุดหนึ่งที่ควรระวังคือทีมวิจัย D-Health เคยพบด้วยว่าในกลุ่มคนน้ำหนักปกติ (BMI ต่ำกว่า 25) การกินวิตามินดีเสริมกลับสัมพันธ์กับการหกล้มที่เพิ่มขึ้น (OR 1.25, 95% CI 1.09-1.43) ซึ่งเป็นผลการวิเคราะห์กลุ่มย่อยที่ยังต้องการการยืนยันเพิ่มเติม แต่ก็เตือนว่า "กินไปเผื่อ" ไม่ใช่เรื่องที่ไม่มีความเสี่ยงเลยเสมอไป

ลองเอาไปปรับใช้ดู

1. ถ้าคุณไม่เคยตรวจเลือดและไม่รู้ว่าระดับวิตามินดีของตัวเองต่ำหรือไม่ การกินเสริมแบบไม่มีเป้าหมายอาจไม่ได้ผลลัพธ์ที่คุณคาดหวัง เพราะ Okereke และคณะ (2020) และ Neale และคณะ (2022) พบตรงกันว่าในกลุ่มคนทั่วไปที่ไม่ได้ถูกคัดเลือกว่าขาดวิตามินดี การเสริมไม่ได้ลดความเสี่ยงซึมเศร้าหรืออัตราการเสียชีวิตเลย 2. ถ้าเป้าหมายคือกระดูกแข็งแรง อาจต้องมองหาวิธีอื่นควบคู่ไปด้วย ไม่ใช่พึ่งวิตามินดีเสริมอย่างเดียว เพราะทั้ง LeBoff และคณะ (2022) และ Waterhouse, Neale และคณะ (2023) ซึ่งเป็นการทดลองกระดูกหักขนาดใหญ่ที่สุด 2 ชิ้นในโลก ยืนยันตรงกันว่าวิตามินดีไม่ได้ลดความเสี่ยงกระดูกหักในคนทั่วไป 3. ถ้าตรวจแล้วพบว่าระดับวิตามินดีในเลือดต่ำกว่า 50 nmol/L จริง การเสริมน่าจะยังมีประโยชน์อยู่ เพราะ Ling และคณะ (2021) พบว่าประโยชน์เรื่องลดการหกล้มกระจุกตัวอยู่เฉพาะกลุ่มที่ขาดวิตามินดีจริงเท่านั้น 4. ถ้ามีอาการซึมเศร้าอยู่แล้ว อาจลองปรึกษาแพทย์เรื่องวิตามินดีควบคู่กับการรักษาหลัก แต่ไม่ควรใช้แทนการรักษาที่ได้ผลจริง เพราะ Ghaemi และคณะ (2024) พบสัญญาณบวกที่แรงขึ้นเฉพาะในกลุ่มที่มีอาการซึมเศร้าอยู่ก่อน แต่ขนาดผลก็ยังเล็กกว่าการรักษามาตรฐานมาก 5. ไม่ควรเชื่อว่าการกินวิตามินดีเสริม "ไม่มีทางเสียหาย" เสมอไป เพราะงานวิจัยกลุ่มย่อยของ D-Health พบสัญญาณว่าคนน้ำหนักปกติที่กินเสริมอาจหกล้มมากขึ้น ซึ่งเป็นเครื่องเตือนว่าอาหารเสริมทุกชนิดควรกินอย่างมีเหตุผล ไม่ใช่กินเผื่อไว้แบบไม่มีเป้าหมาย